脑膜炎奈瑟菌的能耐
作者：朱越燕审稿：吴洪巧
奈瑟菌脑膜炎因高发病率和高死亡率已成为一个严峻的全球公共卫生问题。全世界几乎每年有50多万奈瑟菌脑膜炎病例，其中有6万病人留下了严重的后遗症，如四肢瘫痪、智力发育迟缓、听力丧失等，病死率约为10%。经评估，在发展中国家，有2%的儿童在5岁前死于脑膜炎，即使有先进的抗菌疗法和护理技术，发达国家的脑膜炎死亡率仍然在5%～10%，而发展中国家则高达20%，存活者中10%～20%会留下永久性的后遗症。
脑脊液涂片脑膜炎奈瑟菌（细胞内吞噬）
面对极具杀伤力的脑膜炎奈瑟菌，人们在与其斗争中逐步积累了识别、治疗和预防的经验，每年冬春季节，正是奈瑟菌脑膜炎的流行期，且听笔者道一道它的来历：
一病原学脑膜炎奈瑟菌（N.meningitidis）简称为脑膜炎球菌（meningococcus），是流行性脑脊髓膜炎（简称流脑）的病原菌，它是一种革兰阴性双球菌，该菌属于兼性胞内菌，可在中性粒细胞中存活。人是脑膜炎奈瑟菌唯一宿主，人群中大约有10%的携带者。脑膜炎奈瑟菌于年首先被Marchiafara和Celli发现，并于年被Meichselbaum首次分离；可从带菌者鼻咽部及患者的血液、脑脊液皮肤瘀点中检出，在脑脊液涂片时病菌在中性粒细胞内外均可见到。
脑膜炎球菌主要毒力因子是荚膜多糖，根据其荚膜多糖的化学性质和抗原特性的不同至少可分为13个血清群：A、B、C、D、H、I、K、L、W、X、Y、Z和29E。这些血清群又进一步根据其外膜蛋白A和B的组成不同分为相应的血清型和亚型。人类几乎所有的奈瑟菌脑膜炎病例是由A、B、C、W和Y血清群引起的。以A、B、C群对人的致病性最强，90%以上病例由此三型引起，其中C群致病力最强，B群次之，Y群最弱。不同时期不同地区流行菌群有所不同。
脑膜炎奈瑟菌（电镜下形态）
二流行病学在能引起脑膜炎的主要三类病菌（流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌）中，脑膜炎奈瑟菌是唯一能引起脑膜炎流行的细菌，患者以儿童多见，流行时成年人发病亦增多。
从该病的流行地区来看，撒哈拉以南地区被称为“非洲脑膜炎带”，它西起塞内加尔，东至埃塞俄比亚，在每年6月至12月的旱季，灰尘、风、寒冷的夜晚和上呼吸道感染叠加在一起，使鼻咽粘膜受到损伤，增加了罹患奈瑟菌脑膜炎的危险。同时，住房拥挤以及朝圣引致的区域人口大量流动可能对脑膜炎奈瑟菌的传播推波助澜。这些因素加在一起，说明了为何在这一带脑膜炎球菌可造成大规模流行。
在年底至年，在此地区发生的脑膜炎流行，据WHO报告病例数为例，死亡共例，病死率为9.8%，并且致病菌是罕见的W群脑膜炎球菌。后波及欧洲的法国、挪威、英国、北爱尔兰及亚洲的沙特阿拉伯及新加坡，共报告病例例，死亡例，病死率为3.5%，遍及世界许多国家地区。
在我国流脑也是一种常见的呼吸道传染病，发病率、病死率均较高。建国以来年、年、年、年曾发生过4次较大流脑流行，流行周期8～10年。最高的一次在年，发病率高达.2/10万，主要由A群脑膜炎球菌（Nm）引起，A群Nm流行的优势基因型周期性变换是导致流脑在中国周期性流行的一个重要因素。随着A群脑膜炎球菌多糖疫苗的广泛接种，流脑发病率大幅度下降，打破了周期性流行的规律，处于稳定的散发状态。进入本世纪以来，我国C群Nm引起的流脑报告逐步增多，特别是年，我国的安徽、浙江等部分地区出现了C群流脑的暴发和流行。
三感染人类作为脑膜炎奈瑟菌唯一的易感宿主，在细菌由鼻咽部侵入机体后，依靠菌毛的作用粘附于鼻咽部粘膜上皮细胞表面。多数人感染后表现为带菌状态或隐性感染，细菌仅在体内短暂停留后被机体清除。只有少数人发展成脑膜炎。我国引起脑膜炎的主要是A群菌，B群常为带菌状态。
奈瑟菌脑膜炎感染的发病过程可分为3个阶段：
①病原菌首先由鼻咽部侵入，依靠菌毛吸附在鼻咽部粘膜上皮细胞表面，引起局部感染；
②随后细菌侵入血流，引起菌血症，伴随恶寒、发热、呕吐、皮肤出血性瘀斑等症状；
③侵入血流的细菌大量繁殖，由血液及淋巴液到达脑脊髓膜，引起脑脊髓膜化脓性炎症。患者出现高热、头痛、喷射性呕吐、颈项强直等脑膜刺激症状。严重者可导致DIC，循环系统功能衰竭，于发病后数小时内进入昏迷。病理改变表现为脑膜急性化脓性炎症伴随血管栓塞，白细胞渗出。
奈瑟菌脑膜炎潜伏期平均为4天，常见的症状是颈部僵硬、高烧、对光敏感、精神错乱、头痛和呕吐。若不加治疗，50%的病人将失去生命，即使在发病早期获得诊断并开始进行适当的治疗，仍有5%至10%的患者通常在出现症状之后的24至48小时内死亡。由于奈瑟菌脑膜炎可导致脑和脊髓的很薄的内皮发生炎症而造成疾病，该病可对大脑带来严重损害，幸存者中10%至20%会遗留脑损伤、听力损失或学习障碍。
脑膜炎球菌败血症不太常见，但其属于奈瑟菌脑膜炎的更为严重的形式（通常是致命的），其特点是出现出血性皮疹和快速发生的循环衰竭。
四传播脑膜炎奈瑟菌可在人鼻咽部携带，带菌者是本病流行的重要传染源。病原菌主要经咳嗽、打喷嚏、借助飞沫由呼吸道直接传播，与感染者或携带者密切长时间接触如与感染者一起近距离生活（如住在一个宿舍，共用餐饮用具）易于引起疾病传播。由于该菌在外界生活力弱，间接传播的机会较少，流行期间人群带菌率高达50%，15～24岁为高带菌率组。
五诊断脑膜炎球菌性脑膜炎的最初诊断可通过临床检查做出，随之进行病原学检查。通过脑脊液或者血液标本培养出细菌，做凝集试验或者聚合酶链反应（PCR）实验，会支持或确认诊断结果。确定血清类型并进行抗菌素敏感试验，对于采取明确的控制措施十分重要。
脑膜炎奈瑟菌培养的阳性率较低，主要是因该菌初次分离营养要求高，对低温和干燥极为敏感，外界抵抗力弱，有自溶现象，离体后极易死亡，故在标本采取后应注意保暖保湿，立即送检，接种于预温的培养基内，最好是床边接种。在临床病例中，仍有标本能培养阳性，与标本及时送检、及时孵育、及时转种、及时生化试验各环节的“及时衔接”密不可分。事实证明，对不明原因的感染、休克、败血症等，只要临床与实验室高度重视，紧密配合，哪怕是十分娇嫩的细菌也是有可能培养出阳性的。而病原菌的检出，尤其是能引起暴发流行的病原菌的检出，对明确病因、积累临床诊断经验、确立正确的治疗方案、发现传染源、控制疫情扩散具有十分重要的意义。
六治疗流行性脑膜炎发病急、病情变化急骤，尤其是暴发型更为险恶。因此应重视流脑流行季节的早诊断，及早予以大剂量、高敏感性、易透过血脑屏障的杀菌剂，必要时联合用药。需密切观察病情变化，注重脱水降颅压等对症治疗，也是减少流脑死亡率的重要举措。流脑病原学的检查意义重大，遇有可疑流脑病例应尽早留取多种标本，包括脑脊液、血液及瘀点瘀斑等，尤其在使用抗菌药物之前，快速送检，以提高监测的阳性率。在确诊的同时了解菌群变迁规律，方便疫苗制备及筛选有效抗生素。
从药敏结果看，青霉素、头孢曲松、亚胺培南、氨苄西林均为敏感药物，对氯霉素、头孢噻肟、哌拉西林/他唑巴坦敏感性不稳定，细菌对利福平出现耐药株，对复方新诺明基本耐药。在流脑的预防工作中对密切接触者的预防用药一般选用磺胺甲基异噁唑，但从越来越多的资料来看，磺胺甲基异噁唑已不适用作为预防用药，建议以利福平代替之。
当某些地区如果发生脑膜炎奈瑟菌流行，应该尽快送检微生物分离培养菌株，并对分离的菌株进行血清分型，测试治疗用药和预防用药的体外敏感性，以便早治疗，早预防，及时控制流行菌株的传播。
（审稿者注：建议治疗参照《热病》和美国临床和实验室标准化研究所(CLSI)出版的《抗菌药物敏感试验执行标准第十九版信息增刊》(M-S19)等相关资料）
七预防首先，早期隔离治疗病人，控制传染源是关键；
其次是切断传播途径，与患病有关的因素包括患者身体抵抗力弱、家庭经济条件差，生活居住环境空气不流通等，因此要做好流脑预防应注意个人和环境卫生，保持室内的清洁，勤洗勤晒衣服和被褥，每天要定期开窗使室内空气流通、新鲜。
平常多注意保暖、预防感冒，因为感冒时病人抵抗力会降低，容易受到流脑病菌的袭击而发病。
八疫苗接种脑膜炎球菌多糖疫苗仍是预防和控制流脑病情的最主要措施，但疫苗预防奈瑟菌脑膜炎还有很长的路要走。我国年正式使用A群多糖菌苗，临床观察表明对学龄儿童和成人保护率可达90%。
但此种疫苗对2岁以下婴幼儿免疫原性差，其原因一是因为脑膜炎膜多糖抗原属于T细胞非依赖抗原，免疫效果差，与接种者年龄有明显的依赖关系；二是多糖菌苗诱导机体产生的IgG抗体出现较迟，一般到8～12岁才能上升至成人水平，解决这一问题的最根本的方法是改变多糖抗原的非依赖性，使之具有T细胞依赖性抗原的属性。Avery和Goebel从这一思路出发，依据免疫学上半抗原与载体蛋白结合后成为完全抗原（即载体蛋白具激活Th细胞的能力）的原理，于本世纪20年代初制成了第一个糖蛋白结合疫苗，随着微生物学、免疫学及化学学科的不断发展，结合疫苗的研制已逐步走向成熟，为控制低龄儿童的流脑发病率，要尽快开发生产多价结合疫苗。
此外，我国将纯化的荚膜多糖作为抗原开发了A群和C群脑膜炎球菌疫苗已过去三十多年了，它们被证明是安全有效的。现在，A+C二价多糖疫苗在全世界都可获得。而自年以来，W群已作为一个潜在流行菌株出现在21各非洲国家，这就促进了A/C/W/Y四价多糖疫苗的发展和使用，但是全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）认为婴幼儿同时接种过多抗原可能导致所谓的“免疫超负荷“，疫苗间的相互干扰是公认的现象，即由于联合、同时或短时间先后而导致特定疫苗的免疫应答收到限制，其免疫机制相当复杂，还有很多问题需进一步研究解决。
最后，必须不断降低疫苗的成本。因为除了地理位置，低社会经济水平可能是这一疾病的危险标志。在将来，当安全有效的并且价格负担得起的针对A、C、Y、W和B群的疫苗时，全球消灭细菌性脑膜炎将是一个可完成的目标。
作者：朱越燕（医院）
审稿：吴洪巧（山东大医院）
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图文编辑：独白
审稿：卢先雷陈文森
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