摘自：中华流行病学杂志,,39(2):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..02.
中华预防医学会,中华预防医学会疫苗与免疫分会
摘要肺炎球菌性疾病是全球严重的公共卫生问题之一，也是导致我国儿童及成年人发病和死亡的重要原因。临床治疗用药以抗生素为主，由于抗生素的广泛应用，肺炎链球菌的耐药性问题日益严重。因此，采用肺炎球菌疫苗预防肺炎球菌性疾病并减少细菌耐药性，尤为必要和迫切。本文在WHO关于肺炎球菌疫苗立场文件（年）的基础上，结合国内外研究的最新进展，对肺炎球菌性疾病的病原学、临床学、流行病学、疾病负担、疫苗学等方面进行系统综述，目的是通过肺炎球菌性疾病相关知识的全面系统介绍，提高专业人员防控肺炎球菌性疾病水平，以及在发挥疫苗最佳预防作用与科学使用疫苗方面为公共卫生和预防接种人员提供相关证据。
关键词:肺炎链球菌；肺炎球菌性疾病；肺炎球菌多糖结合疫苗；肺炎球菌多糖疫苗；专家共识
肺炎球菌性疾病（pneumococcaldisease，PD）是全球严重的公共卫生问题之一。肺炎链球菌（Streptococcuspneumoniae，Spn）是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌，也是引起急性中耳炎（acuteotitismedia，AOM）和鼻窦炎等的常见病因。据WHO估算，年全球约有万＜5岁儿童死亡，其中约47.6名死于Spn感染，且发展中国家Spn感染的发病率和死亡率远高于工业化国家，其中大多数死亡发生在非洲和亚洲[1]。Spn也是引起中国婴幼儿和老年人发病和死亡的重要病因[2-6]。全球＜5岁儿童PD病例数最高的10个国家全部位于非洲和亚洲，占全球总病例数的66%，而中国位列第二，占全球总病例数的12%[1]。WHO将可用疫苗预防的疾病进行分级，其中PD和疟疾为需“极高度优先（veryhighpriorities）”使用疫苗预防的疾病[7]。本文在WHO关于“肺炎球菌疫苗立场文件（年）”的基础上，结合国内外研究的最新进展，对PD的病原学、临床学、流行病学、疾病负担、疫苗学等方面进行系统综述，通过PD相关知识的全面系统介绍，提高专业人员PD防控水平；在发挥疫苗最佳预防作用与科学使用疫苗方面，为预防保健和预防接种人员提供相关证据。
一病原学年Sternberg和Pasteur分离并培养出肺炎球菌，年Fraenkel将其命名为肺炎球菌（Pneumococcus）。年命名为肺炎双球菌（Diplococcuspneumoniae）。年正式命名为肺炎链球菌（Spn）[8]。
1.生物学性状：Spn呈矛头状，有单个存在，或成双或短链状排列。有荚膜，革兰染色阳性。兼性厌氧，营养要求高，在含有血液或血清的培养基中才能生长。Spn的抗原主要有荚膜多糖和C多糖（即M蛋白）两种菌体抗原，荚膜多糖为重要的毒力因子。根据荚膜多糖的组成差异，Spn可分为多种血清型，目前有丹麦血清分型系统和美国血清分型系统。丹麦血清分型系统基于不同型别菌株之间的交叉反应，所以具有血清型交叉反应的型别归类为共同的血清群，同一血清群不同的血清型用数字后面的字母表示，目前共发现有90多个血清型[9]。而美国血清分型系统中，血清型是根据发现的先后顺序进行命名的。Spn抵抗力较弱，对一般消毒剂敏感，荚膜菌株在干痰中可存活1～2个月。
2.致病机制：Spn是一种重要的条件致病菌，寄生在健康人鼻咽部。正常情况下并不致病，当寄生的环境发生变化时，如机体抵抗力下降时，麻疹、流感等呼吸道病毒感染以后，或营养不良、老年体弱等情况下，Spn将透过黏膜防御体系发生侵袭性感染[10-11]，可进入下呼吸道引起肺炎，可穿过血脑屏障引起细菌性脑膜炎，也可穿过肺泡上皮细胞、侵袭血管内皮细胞进入血液引起菌血症，还可从鼻咽部移行进入鼻窦，引起鼻窦炎，通过咽鼓管进入中耳，引起中耳炎。Spn致病过程包括黏附、炎症反应、细菌产物的细胞毒作用[12]。研究表明，Spn的荚膜多糖是致病主要毒力因子，不同荚膜血清型的Spn存活能力及致病力也不同，这与补体成分在荚膜上的沉积、降解以及巨噬细胞的清除作用相关。荚膜一方面允许补体C3b的沉积，阻止其降解为C3d，而易被巨噬细胞上的C3b受体捕获而被迅速吞噬清除，只能引起较弱的免疫反应。另一方面C3b降解为C3d，C3d不被巨噬细胞上的C3b受体捕获，从而诱导较强的抗体反应[13]。此外，Spn的一些蛋白质作为炎症介质或直接攻击宿主组织而在致病过程中也起到重要作用，如溶血素、自溶酶、Spn表面蛋白A、Spn表面黏附素A、神经氨酸酶等[12，14]。Spn侵袭宿主细胞的信号传导、自然转化等机制在致病过程中扮演重要角色。相关调查也表明，大气污染、暴露于吸烟环境、病毒感染等因素，也与Spn的致病有密切关系[15]。
抗荚膜多糖的抗体具有保护作用。Spn感染后，可建立型特异性免疫。自然康复取决于机体产生荚膜多糖型特异性抗体，发病后5～6d就可形成。荚膜与相应抗体结合后易被吞噬，某些型别荚膜能激活补体，对杀灭细菌有意义[16]。
3.实验室检查：通过Spn培养进行实验室诊断。主要应用荚膜肿胀试验、胆汁溶解试验和奥普托欣试验来鉴定菌株，分子分型用聚合酶链式反应（polymerasechainreaction，PCR）和荧光定量PCR方法以及脉冲场凝胶电泳（pulsedfieldgelelectrophoresis，PFGE）、多位点序列分型（multilocussequencetyping，MLST）、多位点可变数目串联重复序列分析（multiple-locusvariablenumbertandemrepeatanalysis，MLVA）等[17]。血清分型抗体采用酶联免疫吸附试验（enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）和体外调理吞噬试验（opsonophagocyticassay，OPA）方法[18-20]。
二临床学1.PD：根据Spn感染部位不同，可分为侵袭性肺炎球菌性疾病（invasivepneumococcaldisease，IPD）和非侵袭性肺炎球菌性疾病（non-invasivepneumococcaldisease，NIPD）两大类。IPD是指Spn侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染，主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等[21]。NIPD即Spn感染到原本与外环境相通的部位所引起的疾病，主要包括AOM、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。Taylor等[21]回顾文献显示，Spn可以导致95种少见的IPD感染，包括骨髓炎、心包炎、心内膜炎、腹膜炎、化脓性关节炎、胰腺脓肿、肝脓肿、牙龈感染、腹股沟淋巴结炎、卵巢脓肿、睾丸脓肿、坏死性筋膜炎、溶血尿毒症综合征（hemolyticuremicsyndrome）等。华-佛综合征（Waterhouse-Friederichsensyndrome）也可由Spn感染引起。21世纪初，由Spn导致的儿童坏死性肺炎病例有增多现象[22]。
2.临床诊断：PD的临床诊断依据主要是从感染部位分离出Spn[23]，但获得确定的病原学依据较为困难，其原因包括：抗生素广泛使用造成病原菌的分离率大大降低；NIPD不伴有菌血症，血液培养难有阳性结果；由于Spn常在上呼吸道定植，因此呼吸道标本的细菌培养结果容易受到干扰，虽然深部呼吸道标本的细菌培养可以确诊，但需要侵入性操作（如肺穿刺等），患儿或家长难以接受[24]。此外，部分基层医疗机构不具备病原菌培养和分离所需的条件，也使得PD的临床诊断难度加大。从临床感染类型或症状体征无法准确区分Spn与其他细菌感染。
3.治疗：PD的临床治疗过程中首要考虑的是选择敏感抗生素。开始抗生素治疗前，应尽可能采集血标本等进行病原学检查。但Spn对常用抗生素可产生耐药性，且部分地区Spn耐药率呈逐年增长趋势[25-26]，使得临床治疗难度大大增加。经验性选择抗生素治疗PD时应考虑临床感染类型、给药途径和耐药性流行特点。
4.抗菌药物的耐药性：目前PD的临床治疗过程中，抗生素治疗是首选。然而，Spn对常用抗菌药物，如青霉素类、大环内酯类、喹诺酮类、头孢菌素和复方新诺明等，可产生明显的耐药性，已成为全球性的严峻问题。随着大规模肺炎球菌疫苗接种的引进，在部分发达地区Spn耐药菌株已有所减少[1]，但在抗生素广泛应用、耐药克隆大量传播而结合疫苗应用较少的许多亚洲国家，Spn的耐药现象仍很严重[26]。
我国流行病学研究表明，儿科Spn耐药性日益严峻。－年，从全国4医院＜5岁肺炎住院患儿中分离到的Spn，对青霉素的不敏感率为86%，对头孢曲松和头孢呋辛的不敏感率分别为24.7%和81.0%，其相对于－年的不敏感率显著增加[27]。浙江省一项研究对－年下呼吸道感染学龄前儿童痰标本分离出的Spn耐药性进行回顾性分析，发现Spn对青霉素G、红霉素、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、头孢吡肟、克林霉素、复方新诺明、阿莫西林/克拉维酸等抗菌药物的耐药率均呈逐年增长趋势[28]。－年我国10个城市13家医院临床分离的非重复Spn的耐药性研究显示，从≤5岁儿童中分离的Spn对口服青霉素、注射用青霉素、阿莫西林/克拉维酸、头孢呋辛、头孢曲松、头孢克洛、磺胺甲恶唑/甲氧苄啶的耐药率分别为73.0%、89.3%、47.5%、88.5%、36.9%、88.5%、73.7%，Spn对≤5岁儿童组的耐药率显著高于其他年龄组[29]。重庆市一项研究，将儿童侵袭性Spn耐药性与非侵袭性Spn耐药性进行对比，发现侵袭性菌株对红霉素、青霉素、美罗培南、头孢噻肟、克林霉素等的不敏感率显著高于非侵袭性菌株[30]。医院研究发现，肺炎球菌疫苗覆盖的菌株耐药性比非PCV覆盖的菌株耐药性高，19A的耐药性最高[31]。
此外，我国Spn对常用抗菌药物的交叉耐药和多重耐药发生率高。年亚太地区病原体耐药监测网络数据显示，Spn在亚洲地区总体多重耐药比例为59.3%，而在中国的多重耐药比例高达83.3%[32]。－年，医院一项研究发现，住院患儿Spn对3种抗菌药物的多重耐药率为12.8%，对4种抗菌药物的多重耐药率为78.1%，对5种抗菌药物的多重耐药率为2.1%，总体多重耐药比例达93.0%[25]。
三流行病学1.传染源、传播途径、易感人群：Spn广泛分布于自然界，人类是其唯一宿主。Spn常临时定殖于人类鼻咽部[33]，婴幼儿是主要的储存宿主。在中国＜5岁健康或上呼吸道感染儿童中，鼻咽拭子Spn分离率可达20%～40%[34]。Spn在人与人之间传播，一般经由呼吸道飞沫传播或由定植菌导致自体感染。Spn感染的危险性随年龄、基础疾病、生活环境等不同而具有较大的差异。婴幼儿和老年人感染的危险性相对较高。
儿童易感人群和危险因素包括：①年龄＜2岁[2]，其发病率远高于其他年龄段人群（据年WHO立场文件报道，平均75%的IPD病例和83%的Spn脑膜炎病例发生在＜2岁儿童，＜2岁儿童不同年龄组的病例分布也存在较大差异，8.7%～52.4%的肺炎病例发生于＜6月龄婴儿[1]；丹麦一项研究住院率与围产期风险因素关系时发现，在＜2岁儿童中，早产儿、低出生体重儿童或具有出生缺陷的儿童PD住院率最高[35]）；②处于托幼机构等集体单位；③患有镰状细胞病（sicklecelldisease，SCD）、HIV（humanimmunodeficiencyvirus）感染、慢性心肺病等[36]；④人工耳蜗植入者或脑脊液漏[36]；⑤早产儿、低出生体重儿、缺少母乳喂养、营养缺乏儿童以及室内空气污染等[1，35，37]；⑥暴露于吸烟环境及多子女的家庭是健康儿童IPD的危险因素[38]。
成年人易感人群和危险因素包括年龄＞65岁[39-40]和19～64岁同时伴有①慢性疾病：慢性呼吸道疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病（chronicobstructivepulmonarydisease，COPD）和哮喘患者罹患IPD的风险更高；慢性心脏病，并随心脏病严重程度的增加而增加；糖尿病，血糖水平越高，Spn的感染危险越高，同时糖尿病也是Spn感染进展为菌血症的一个独立危险因素；慢性肝病和肝硬化、慢性肾功能衰竭、肾病综合征[41]；②免疫功能受损者（HIV感染，血液肿瘤、泛发性恶性肿瘤，功能性或解剖性无脾者、脾功能障碍、器官和骨髓移植受者）和免疫抑制药物应用[42-45]，再发的IPD在健康人群中并不常见，但处在严重免疫缺陷状态者则可能随时发生[46]；③人工耳蜗植入者或脑脊液漏；④吸烟和酗酒，其中吸烟可能是具有免疫能力的成年IPD患者最大的独立危险因素，并存在剂量反应关系，吸烟可能导致口腔产生Spn定殖，随着年吸烟量的增加IPD风险也增加[47-50]；⑤反复发作呼吸道感染、吞咽障碍、咳嗽反射减退；⑥医源性因素，如气管插管、气管切开、呼吸机应用、鼻饲管和H2受体阻滞剂的应用、抗生素及激素的不合理应用等；⑦近期感染流感病毒以及其他呼吸道病毒。流感及大气污染也与PD的感染率具有相关性，研究发现流感季节成年人IPD发生率明显增高，且临床表现显著加重；大气污染（如臭氧、一氧化氮）与IPD感染情况呈显著的相关性[37]。季节性流感和社区获得性肺炎（白殿疯初发是什么样北京看白癜风哪间医院专业
